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山东省医疗器械工艺用水现场检查指南

2022-01-09

为规范医疗器械现场检查提升检查员现场检查能力指导检查员对医疗器械生产企业工艺用水控制情况的检查提高企业工艺用水质量安全保证水平依据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械生产监督管理办法》《医疗器械生产质量管理规范》等法规规章标准及规范性文件制定本指南

本指南不作为法规强制执行本指南是在现行法规标准体系及当前认知水平下制定的随着法规标准体系的不断完善和科学技术的不断发展本指南相关内容也将适时进行调整

适用范围

本指南可作为山东省药品监督管理局组织实施的《医疗器械生产许可证》核发变更延续等现场检查医疗器械注册质量管理体系核查医疗器械生产质量管理规范检查医疗器械生产监督检查等各项涉及工艺用水检查的参考也可为医疗器械生产企业工艺用水管理提供参考

工艺用水基础知识

(一)工艺用水的定义及用途

1.定义

本指南所指工艺用水是医疗器械产品实现过程中使用或接触的水的总称主要包括符合《中华人民共和国药典》规定的纯化水注射用水和灭菌注射用水还包括体外诊断试剂用纯化水血液透析及相关治疗用水分析实验室用水

1.1纯化水是指原水(通常为生活饮用水)经蒸馏法离子交换法反渗透法或其它适宜方法制备的水不含任何附加剂主要用于零部件的清洗生产工艺用冷却工位器具清洗洁净室和工作台面清洗消毒液配制内包装清洗作为配料水以及制备注射用水等

1.2注射用水是指纯化水经蒸馏法所得的水也可以是用超滤法制备的具有同等要求的水应符合细菌内毒素实验要求主要用于与药液直接接触的零配件的末道清洗产品配料用水储水器清洗内包装清洗等

1.3灭菌注射用水是指注射用水按照注射剂生产工艺制备所得的水

1.4其它

生活饮用水是指供人生活的饮水和生活用水常用作纯化水原水也可能用于设备冷却某些零部件工位器具清洗等

2.用途

根据法规要求工艺用水主要适用于无菌医疗器械植入性医疗器械体外诊断试剂等生产企业产品生产过程中用于产品清洗配制洁净服清洗工位器具清洗环境清洗环节以及作为检测试剂制备的底液等生产企业应当结合实际生产需要选择合适的工艺用水同时采取适当的措施避免或降低微生物污染

对于需清洁处理的无菌医疗器械/植入医疗器械的零配

末道清洁处理应当在相应级别的洁净室(区)内进行末道清洁处理介质应当满足产品质量的要求与人体组织骨腔或自然腔体接触的无菌医疗器械末道清洗用水应使用符合《中华人民共和国药典》要求的纯化水

对于植入性医疗器械和直接或间接接触心血管系统淋巴系统或脑脊髓液或药液的无菌医疗器械若水是最终产品的组成成分时应使用符合《中华人民共和国药典》要求的注射用水若用于末道清洗应使用符合《中华人民共和国药典》要求的注射用水或用超滤等其他方法产生的同等要求的注射用水

以非无菌状态提供的植入性医疗器械应当在确认过的清洁条件或净化条件下进行末道清洗和包装清洗水质至少为纯化水

用何种工艺用水清洗洁净服和工位器具总的原则是要

与物品所处的洁净区(室)的洁净级别相匹配分别清洗不对所接触零配件造成污染洁净工作服的末道清洗至少用纯化水工位器具的清洗用水要视洁净级别和要接触部件的用途而定设备工装上与产品直接接触的部位及工作台面工位器具应定期清洗消毒保持清洁洁净区(室)内的工位器具应在洁净区(室)内用纯化水进行清洗消毒

(二)工艺用水制备方法及系统

1.工艺用水系统处理的对象

水是一种良好的溶剂能溶解各种固态液态和气态的


物质天然水中还存在大量的非溶解物质另外还包括由于排放造成的废水溶解在水中的废气和废渣等有害的物质天然水中含有各种颗粒物质电解质有机物微生物溶解气体等各类物质不同的水源中杂质的成分种类和含量也不同它们就是工艺用水系统处理的对象

天然水中的颗粒物质包括泥沙尘埃有机物微生物及胶化颗粒等可用颗粒计数器来反映这类杂质在水中的含

电解质是指水中以离子状态存在的物质包括可溶性无机物有机物及带电的胶体离子等状态存在于水中可通过测量水的电导率反映这类电解质在水中的含量

水中所含有机物主要指天然或人工合成的有机物质如有机酸有机金属化合物等这类物质体积庞大常以阴性或中性状态存在通常用总有机碳(TOC)测定仪或化学耗氧量法分析此类物质在水中的含量

水中的微生物包括细菌浮游生物藻类及线虫类具有个体非常微小种类繁杂分布广繁殖快容易发生变异等特点可用培养法或膜过滤法测定其中含量

水中溶解气体包括CO2COH2SCl2O2CH4N2等可用气相色谱液相色谱和化学测定其含量

2.纯化水制备方法及系统

纯化水系统的设计及建造必须考虑到原水的水质原水中常见污染物的特点及对生产的影响对某一独特的水源应根据其水质特性及供水对象来设计净化系统应当根据工


艺用水种类和用量确定适宜的制水系统确保制水系统的功能及配备的设施与工艺用水的制备相适应

纯化水的制备是以原水(一般为饮用水)为原料经逐级提纯水质使之符合要求的过程纯化水系统通常由预处理系统制备系统(脱盐)后处理系统分配系统控制系统组成

2.1预处理是通过物理方法化学方法电化学方法去除原水中的悬浮物胶体微生物等并消除原水中过高的浊度和硬度其中物理方法有如澄清砂滤脱气膜过滤活性碳吸附等化学方法有混凝加药杀菌消毒离子交氧化-还原等电化学方法有电凝聚等

应根据原水特点配备相应的预处理设备预处理部分包括多介质过滤器活性碳过滤器树脂软化器(或加药设备)精密过滤器(5μm)等

原水中悬浮物含量较高的需设置过滤装置(多介质过滤

);原水中硬度较高时需设置软化装置(树脂软化器或加药阻垢设备);原水中有机物或氯气含量较高需增加凝活性炭吸附(活性炭过滤器要设有巴氏消毒装置);原水中氯离子较高的为防止对后工序如离子交换反渗透的影响需加脱氯装置(NaHSO3加药装置);细菌多需采用加氯或臭氧或紫外线灭菌;用反渗透法制备纯化水的防止大颗粒固体物划伤反渗透膜应设置5µm精密过滤器

2.2制备过程是对预处理后的水进行脱盐纯化除去水中的绝大多数的离子细微杂质有机物重金属细菌


病毒热原及其它有害物质脱盐过程典型的处理方法为阴阳离子交换蒸馏冷凝法电渗析反渗透EDI等其中

最常见的为反渗透和EDI

反渗透法(RO):利用反渗透膜并借助于外界施加的压力(如水泵压力)为动力强制原水中的水分子透过有选

择性透过膜达到除盐除杂质的目的使水得到纯化这种方法操作方便出水量大无污染近年来已被广泛地使用

制备过程:反渗透(RO)是压力驱动工艺利用反渗透膜去除水中溶解盐类同时去除一些有机大分子前阶段没

有去除的小颗粒等RO反渗透膜孔径小至纳米级(1纳米

=10-9米在一定的压力下H2O分子可以通过RO

而原水中的无机盐重金属离子有机物胶体细菌毒等杂质无法通过RO膜从而使可以透过的纯水和无法透过的浓缩水严格区分开来

预处理系统的产水进入反渗透膜组在压力作用下部分水分子和微量其他离子透过反渗透膜经收集后成为产品水通过产水管道进入后序设备;水中的大部分盐分体和有机物等不能透过反渗透膜残留在少量浓水中由浓水管道排出

典型的反渗透系统包括反渗透给水泵阻垢剂加药装置还原剂加药装置5微米精密过滤器一级高压泵一级反渗透装置二级高压泵二级反渗透装置以及反渗透清洗装置等。

电去离子(Electrodeionization简称EDI)法:是一种


将离子交换技术离子交换膜技术和离子电迁移技术相结合的纯水制造技术具有产水水质高而稳定;连续不间断制水不因再生而停机;无需化学药剂再生;设想周到的堆叠式设占地面积小;操作简单安全;运行费用及维修成本低;无酸碱储备及运输费用;全自动运行无需专人看护等优点

制备过程:它将电渗析和离子交换技术相结合利用两端电极高压使水中带电离子移动并配合离子交换树脂及选择性树脂膜以加速离子移动去除从而达到水纯化的目的EDI除盐过程中离子在电场作用下通过离子交换膜被清同时水分子在电场作用下产生氢离子和氢氧根离子这些离子对离子交换树脂进行连续再生以使离子交换树脂保持最佳状态

EDI系统中设备主要包括反渗透产水箱EDI给水泵EDI装置及相关的阀门链接管道仪表及控制系统等EDI单元不能去除水中所有的污染物它主要是去除离子的或可离子化的物质但对微生物没有去除功能当选用一级RO+EDI时其中间水箱应具备消毒装置

2.3后处理是脱盐以后水质处理的统称一般包括用终端离子交换去除离子痕迹超过滤臭氧杀菌等

2.4分配系统

按一定温度流速输送至使用点;维持水质防止退化包括工艺用水储罐纯水增压泵换热装置和输送管道应当确定工艺用水的传输形式用量较大时应当通过管道输送至洁净室(区)的用水点通过管道输送时应当对工艺用


水种类流向进行标识

2.5控制系统

常用形式:PLCPC+PLC通常具有自动控制手动控制功能自动控制系统用于日常运行控制手动控制用于紧急情况的控制

预处理部分控制系统常见功能:原水系统高低液位自动控制补水和原水泵的运行;计量泵自动在线加入絮凝剂

原水泵同步;介质滤器活性炭滤器手动自动冲洗反冲洗;软水器手动自动运行再生自动切换

纯化水制备部分控制系统常见功能:RO自动手动运冲洗;不合格水自动回流;运行参数自动监测EDI自动运行不合格水回流运行参数自动监测

注射用水制备部分控制系统常见功能:电导率:进水电导率(不合格自动停机报警)产水电导率(不合格自动排放);出水温度加热蒸汽压力冷却水压力压缩空气压力不合格自动停机报警;液位异常检测末效浓水自动排放;水机与储罐液位连锁控制

分配系统常见控制功能:储罐高低液位自动控制;循环泵变频器根据回水流量检测信号与设定值比较对循环泵进行连续PID控制;送水的温度电导率压力自动检测报警;回水的流速温度电导率自动检测报警不合格自动排放;热交换器:主回路热交换器进出口温度检测;分配系统的温度和消毒模式控制


1典型纯化水系统综合配置图

3.注射用水制备方法及系统

注射用水一般由纯化水通过蒸馏等方法制得注射用水制水装置除具备纯化水工艺用水系统还包括蒸馏器分配系统还包括注射用水储罐

3.1蒸馏法

蒸馏法是分离纯化液态混合物的一种常用的方法

液体沸腾产生的蒸气导入冷凝管使之冷却凝结成液体的过

蒸馏是分离混合物的一种重要的操作技术尤其是对于液体混合物的分离有重要的实用意义

制备过程:将纯化水经蒸馏水器或蒸馏塔经过多效蒸

制得注射用水

常用的制备设备为多效蒸馏水机包括多效蒸发器凝器热交换器等多效蒸馏水机应具备以下功能:

1)可以实现产水温度电导率自动检测不合格水


自动排放2)在设备开机使用前进行不合格水排放;可以将不合格排放阀组安装到储罐顶部对水机与储罐之间的管路进行冲洗或灭菌3)运行参数可设定显示有超限报警

2典型注射用水系统综合配置图

3.2超滤法

超滤是一种加压膜分离技术是通过膜表面的微孔结构对物质进行选择性分离即在一定的压力下使小分子溶质和溶剂穿过一定孔径的特制的薄膜而使大分子溶质不能透留在膜的一边从而得到纯化能除去水中细菌铁锈胶体大分子有机物热原等此种方法在国内较少见见于国外

制备过程:利用一种压力活性膜(或中空纤维超滤器在外界推动力(压力)作用下截留水中胶体颗粒和分子量相对较高的物质而水和小的溶质颗粒透过膜的分离过程

(三)工艺用水系统的确认

应当对制水系统的安装运行和性能等进行验证和确认


确保制水系统持续稳定生产出符合标准适合产品生产要求的工艺用水并保存制水系统验证计划方案报告以及再确认等相关技术资料

1.安装确认(IQ)

纯化水系统的安装确认主要是根据生产要求检查水处理设备和管道系统的安装是否合格检查仪表的校准以及操作维修规程的编写

1.1纯化水制备装置的安装确认

纯化水制备装置的安装确认是指机器设备安装后对照设计图纸及供应商提供的技术资料检查安装是否符合设计及规范

纯化水系统安装确认所需文件主要有:①由质量技术或相关部门认可的流程图系统描述及设计参数;②水处理设备及管路安装调试记录;③仪器仪表的检定记录;④设备操作手册及标准操作维修规程SOP

纯化水处理装置主要有机械过滤器活性炭过滤器软化器精密过滤器脱盐装置水泵蒸馏水机等检查的项目有电气连接管道蒸汽压缩空气仪表供水过滤器等的安装连接情况

1.2分配系统的安装确认

应当确保与工艺用水直接接触的储罐输送管道的材质不对工艺用水造成污染和影响设计安装方式应避免死角盲以防止微生物的滋生

(1)管道及阀门的材料


管道选用不锈钢(304316L等型号)不锈钢材料的特点是:①钝化后呈化学惰性;②易于消毒;③工作温度范围广

因隔膜阀便于去除阀体内的溶解杂质微生物不易繁殖应采用隔膜阀

2)管道安装要求

与工艺用水接触的表面应抛光表面粗糙度0.25μm-0.65μm为宜表面的光洁度较低时细菌容易附着于系统内壁利于生物膜的生成输送管道的焊接要求焊缝光滑平整无焊接缺陷

管道安装须保持坡度一般规定为管长的1%保证所有管内的水都能排净避免盲管死水段不可避免时符合3D规则管内如有积水必须设置排水点或阀门注意排水点数量应尽量做到最少

3)管道试压

为了防止系统存在泄漏风险管道安装后通常需要对机械强度和连接严密性进行水压试验管道机械强度试验压力管道无异常现象压力不下降即为合格严密性试验焊缝无泄漏压力不下降或下降不超过规定压力即为合格

(4)管道的清洗钝化消毒

不锈钢管道的处理(清洗钝化消毒)可大致分为纯化水循环预冲洗→碱液循环清洗→纯化水冲洗→钝化→纯化水再次冲洗→排放→纯蒸汽消毒等几个步骤上述清洗消毒过程及其参数应加以记录


1.3仪器仪表的校准

工艺用水处理装置上所有的仪器仪表必须定期校准或检定使误差控制在允许的范围内纯水处理常用的仪表有:电阻(导)仪时间控制器流量计温度控制仪/记录仪压力表以及分析水质用的各种仪器需要强调的是紫外灯

(UV)等应引起格外的重视紫外灯校准的参数是:波长强度以及显示使用时间的时钟

1.4操作手册和SOP

列出纯化水系统所有设备操作手册和日常操作维修监测的SOP清单

2.运行确认(OQ)

水系统的运行确认是为确定工艺用水系统能够按照设

定的参数运行并产生符合标准要求的工艺用水而进行的实际运行试验主要通过工艺用水系统试运行确定预处理系统脱盐装置后处理装置贮存装置控制系统和仪器仪表能够按照预定的设计参数及上下极限参数正常运行并能生产出符合标准要求的工艺用水主要内容包括在所有的水处理设备均开动的情况下检测系统操作参数和预先测试纯化水水质

2.1系统操作参数的检测

①检查纯化水处理各个设备的运行情况逐个检查所有的设备如机械过滤器活性炭过滤器软水器混合床蒸馏水机运行是否正常检查电压电流压缩空气工业蒸供水压力


②测定设备的参数制水设备的各组成部分有不同的功

通过化验分析每个设备进出口处的水质来确定该设备的去除率效率产量看是否达到设计要求水质分析的指标应根据该设备的性质和用途来定可对照操作手册上的参数来进行

③检查管路情况堵漏更换有缺陷的阀门和密封圈④检查水泵保证水泵按规定方向运转⑤检查阀门和控制装置工作是否正常

⑥检查贮水罐的加热保温情况纯化水可在(60~70)℃左右贮藏纯化水也可采用常温循环储存等措施

2.2纯化水水质的预先测试分析

在正式开始纯化水监测(验证)之前先对纯化水水质进行测试以便发现问题及时解决测试项目主要是化学指标及微生物指标测点可选择在脱盐装置(如反渗透装置馏水机)出口处

3.性能确认(PQ)

性能确认旨在通过客观证据证明在规定的条件下能持续的生产出符合要求合格的工艺用水系统按照设计要求正常运行后记录日常操作参数然后取样测试

3.1本部分验证是为了保障工艺用水系统的稳定性和可靠性一般分为三个阶段

第一阶段是用2-4周的时间对工艺用水系统进行全面的监测在这一段时间内工艺用水系统应能连续运行无故障和性能的波动该阶段主要确定合适的操作范围;制定和


最后确定操作清洁和维修步骤;论证生产和输送水符合质量;确定工艺用水系统的相关管理和操作规程及工艺用水系统相关记录表单该阶段生产的工艺用水不可用于实际生产

第二阶段是在第一阶段完成后在制定所有改进后的制操作规程的同时进行2-4周的全面的监测旨在确认系统能够在确定的范围内运行持续证明生产和输送水符合质量要求

第三阶段是在第二阶段完成后进行持续一年的连续监

以证明工艺用水系统能够长时间的稳定运行确认季节变化和原水质量的波动对系统稳定性的影响

第一阶段和第二阶段应汇总各个取水点的监测数据行统计分析确定水质监测的警戒线和行动限

3.2应当制定详细的取样计划确定工艺用水取样点制定取样点分布图取样点至少应当包括总送水口总回水口及管路最远端在取样计划中给出取样点选择的依据并规定各个取样点的取样频率确保取样点设置合理

第一阶段:一般应每天针对每个取样点进行全项目检测

第二阶段:一般应每周针对每个取样点至少进行一次全项目检测但应每天至少针对一个取样点做一次全项目检测

第三阶段:取样点取样频率和检测项目可基于前两个阶段的情况制定可逐步简化到正常的监测模式但一般应每周至少针对每个取样点做一次全项目检测

对于注射用水应每天至少针对一个取样点进行全项目检测并且保证每周针对每个取样点至少进行一次全项目检


3.3应制定取样程序参照实际用水的方法来规定用水点如何取样例如用水点连有软管的话取样应该在软管的末端;如果操作规程规定在使用前应先冲洗管道那在这个用水点取样的时候也要在冲洗后取样

4.再确认

再确认是指一项生产过程一个系统(设备)或者一种原材料经过验证并在使用一个阶段以后为证实其验证状态没有发生漂移而进行的确认一般针对以下情况应重新确认:

1)生产一定周期后应对工艺用水系统进行再确认或可采取对历史数据的回顾和总结的方式对水系统进行再确认

2)工艺用水系统搬迁的应进行再确认

3)工艺用水系统的维护部件更换后生产企业对变化情况进行记录同时还应根据变更部分对整体系统运行质量和稳定性的影响进行评价必要时应进一步开展检测和再确认工作

注射用水正常运行后一般循环水泵不得停止工作若停

在正式生产3个星期前开启水处理系统并做3个周期的监控

(四)质量控制

1.质量控制要求

应当制定工艺用水检验规程确定工艺用水的检验项目方法和检验周期按照法规及相关标准要求对工艺用水指标进行定期检验并保存工艺用水检验记录对于法规及标准尚未明确规定的企业应当对水质检验的项目检验周期进行验证和确认工艺用水检验依据以及结果应符合《中华人

民共和国药典》等相关规定

1中国药典2020年版纯化水和注射用水检验项目

检验项目

纯化水

注射用水

性状

符合规定

符合规定

酸碱度

符合规定

-

pH

-

5.07.0

硝酸盐

<0.000006%

同纯化水

亚硝酸盐

<0.000002%

同纯化水

<0.00003%

<0.00002%

电导率

符合规定(不同温度有不同规定值)

符合规定(不同温度有不同规定值)

总有机碳

<0.50mg/L

同纯化水

易氧化物

符合规定

-

不挥发物

1mg/100mL

同纯化水

重金属

<0.00001%

同纯化水

细菌内毒素

-

<0.25EU/mL

微生物限度

100CFU/mL

10CFU/100mL

注:纯化水总有机碳和易氧化物两项可选做一项

一般而言工艺用水的检验分为日常检验和周期检验日常检验项目为每次制水时的检验项目包括pH值电导率和氯化物周期检验为全项目检验

2.工艺用水检验所需条件

1)检验设备器具:试管恒温水浴锅纳氏管滴定管移液管具塞量筒蒸发皿分析天平电导率仪微生物限度检查用培养基培养箱薄膜过滤仪压力蒸汽灭菌器超净工作台等其中周期检验一般使用pH计


导率仪微生物限度检测涉及薄膜过滤仪或微生物限度检验培养箱超净工作台;细菌内毒素检测涉及恒温水浴锅

2)检验试剂:甲基红溴麝香草酚蓝(检酸碱度);硝酸硝酸银氯化钡草酸铵(检氯化物硫酸盐与钙盐);氯化钾二苯胺硫酸标准硝酸盐溶液(检硝酸盐);对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液盐酸萘乙二胺溶液标准亚硝酸盐溶液(检亚硝酸盐);碱性碘化汞钾试液氯化铵溶液(检氨)氢氧化钙试液(检二氧化碳);稀硫酸高锰酸钾滴定液(检易氧化物);醋酸盐缓冲液硫代乙酰胺试液准铅溶液(检重金属);鲎试剂细菌内毒素工作标准品细菌内毒素检查用水(检细菌内毒素)其中周期检验需要甲基红溴麝香草酚蓝(检酸碱度);硝酸硝酸银(检氯化物);碱性碘化汞钾试液氯化铵溶液(检氨)鲎试剂细菌内毒素工作标准品细菌内毒素检查用水(检细菌内毒素)

3)进行微生物限度细菌内毒素项目的检查时要在相适应的受控环境下进行微生物限度项目需具备超净工作台

(五)运行维护

系统的风险贯穿于其生命周期初始的验证可以表明系统是稳定并符合预期但是在此后的运行过程中应进行日常运行管理与维护保养持续监控和再验证以此来维持系统的验证状态

1.工艺用水系统的日常维护保养


基于部件关键性评估的结果重点对关键部件进行日常管理和维护保养如:紫外灯强度管道和阀门是否存在泄漏呼吸器完整性检测系统消毒等;多介质活性炭过滤器日常定期反洗消毒必要时重新更换填料;软水器定时再生必要时重新更换填料;RO系统定期清洗达不到产生质量时更换膜元件;仪表传感器的校准等

维护保养的频次规定以部件生产厂商的规定为依据企业可依据制水系统的使用频次和制水量的大小等因素进行维护保养频次的规定必要时形成验证文件

2.工艺用水系统的清洗消毒或灭菌

微生物的控制是通过对水处理设备和分配系统管道的消毒灭菌来达到的目的是将出水中的微生物数量控制在标准之内应当确定对制水系统适宜的消毒方法和频次并予以验证清洗消毒方法不得污染水质不得对储罐输送管道等造成影响并保存储罐输送管道清洗消毒验证等记

通常纯化水的设备和管道消毒方法有巴氏消毒臭氧消毒蒸汽消毒紫外线消毒等注射用水的分配系统主要是纯蒸汽消毒

1)化学消毒:常用的有甲醛(35%~40%的甲醛水溶液)双氧水次氯酸钠等其中双氧水使用较多浓度3%消毒时间0.5小时以上

2)臭氧消毒:目前在纯化水系统中能连续去除细菌和病毒的最好方法但需在使用点前安装紫外线灯保证水中无臭氧残留

3)巴氏消毒:纯化水系统采用较少见通常使用热交换器以蒸汽或电加热作为热源消毒的介质则是系统中的纯化水本身;也可以直接将贮罐中的纯化水加热(通过夹套)作为消毒器水温应控制在80℃以上开启水泵循环冲刷水处理设备和管道(30~60)分钟适用于活性炭过滤软化器和储存循环管路

4)蒸汽消毒:多见于制备注射用水注射用水管系统要能用纯蒸汽(如121℃0.2MPa)灭菌贮罐/管道须有灭菌消毒接口若采用蒸汽灭菌应设置足够的疏水器适用于耐压容器和管道

5)紫外线消毒:可与热消毒法或化学消毒法配合使有利于过氧化氢和臭氧的降解波长200nm~300nm的紫外线有较强的杀菌能力253.7nm的光线效果最好装位置离使用点越近越好紫外灯灭菌的光强随时间衰减应有光强度检测或时间记录仪以便定期清洗或更换紫外灯

检查要点及常见问题

以下检查要点的表述主要分为现场观察企业工艺用水系统及制备环境和查阅企业工艺用水有关的管理文件记录两部分检查工艺用水的种类使用环节制备方法使用过程存储的规定及工艺用水有关的法规文件技术标准应有明确的工艺用水的标准在实际检查过程中应特别注意现场查看询问记录的情况与企业的规定文件记录的


符合性对于现场检查的情况检查人员应进行适当的记录

(一)现场观察企业工艺用水系统及制备环境

1.检查要点

1)检查工艺用水的种类确保根据工艺用水有关的法规文件技术标准及所生产产品特性使用的工艺用水符合法规及相关标准规定

2)检查制水系统的适宜性确保制水系统的功能及配备的设施与工艺用水的制备相适应现场查看工艺用水系统的结构组成查看工艺用水系统的状态标识

3)检查工艺用水的传输形式用量较大时应当通过管道输送至洁净室(区)的用水点通过管道输送时应当对工艺用水种类流向进行标识现场查看管道标识及布局合理性

4)现场查看工艺用水的储罐和输送管道应当用不锈钢或其他无毒材料制确保与工艺用水直接接触的储罐送管道的材质不对工艺用水造成污染和影响设计安装方式应避免死角盲端以防止微生物的滋生

5)现场查看工艺用水系统设置的制水监测点在线监测系统是否能够正常显示监测数据各环节监测数据是否符合要求

6)检查工艺用水取样点制定取样点分布图至少应当包括总送水口总回水口及管路最远端取样点并确保取样点设置合理询问取样方法取样频率

7)现场查看工艺用水系统的清洗消毒设施是否符合


要求询问制水人员工艺用水的使用环节和储存要求系统管道的清洗消毒要求(频次消毒方法操作流程)及管道清洗消毒后的检验验证确认要求

8)现场查看检验室用于工艺用水检验的有关设备器具试剂及储存环境应当具备理化指标微生物限度的检验能力和条件现场查看微生物实验室应能够满足进行微生物限度和细菌内毒素(需要时)检测的环境要求并具

有相关器具试剂

9)现场查看检验所用的试剂试剂的存放应满足试剂说明书的要求所用的检验试剂如为自行制备应具备制备的设备和器具试剂上应至少标识试剂名称制备人备日期以及有效期等信息询问相关人员工艺用水检验所用试剂的制备方法

10)询问制水人员工艺用水的制备方法和流程询问检验人员工艺用水的监测和检验要求必要时要求检验人员现场操作检验流程岗位人员应当熟悉相关的法规具备与岗位相适应的专业知识和工作经验

2.常见问题

1)工艺用水系统输送管路为普通塑料管不能提供

无毒无害证明

2)原水罐呼吸器未定期进行检查堵塞导致严重后

3)没有根据检测的余氯值来更换活性炭导致RO膜损坏长时间停机未对RO膜进行保护导致RO膜损坏


4)在线监测设备示值超出规定的监测范围

5)输送管道未标明管道内工艺用水种类以及流向

6)取样点设置不合理没有按照《医疗器械工艺用水管理指南》进行设置无取样点标识取样点的盲管过长无法实现有效的清洗消毒

7)使用点加装各种分水装置但没有管理措施

8)企业宣称自行制备试剂(如无氨水但不具备制备的设备

9)制水系统设备操作人员对工作内容不熟悉

10)让检验人员现场操作发现其不能独立完成相关项目的检验工作

(二)查阅企业工艺用水有关的管理文件记录

1.检查要点

1)应当保存制水系统的设计图纸使用说明书

艺用水制备流程图输送管道的设计图纸技术文件等档案资料

2)应当对制水系统的安装运行和性能等进行验证和确认确保制水系统持续稳定生产出符合标准适合产品生产要求的工艺用水查阅制水系统验证计划方案报告以及再确认等相关技术资料

3)应当制定工艺用水管理规定对工艺用水的制备方法检验使用期限以及储存要求等内容进行规定对制水系统操作规程储罐和输送管道清洗消毒方法以及制水系统日常维护验证确认等内容进行规定并保存相关活动记


4)应当确定对制水系统适宜的消毒方法和频次予以验证清洗消毒方法不得污染水质不得对储罐输送管道等造成影响查阅储罐输送管道清洗消毒验证等记

5)应当对制水系统进行定期维护涉及需计量验的仪表器具应当定期计量校验标识明显查阅需计校验的仪表器具的计量校验证书

委托制水系统厂家进行维护清洗消毒的应当与委托制水系统厂家签订协议规定技术要求质量要求等内容明确双方所承担的质量责任查阅相关协议和记录

6)应当制定工艺用水检验规程确定工艺用水的检验项目方法和检验周期按照法规及相关标准要求对工艺用水指标进行定期检验并保存工艺用水检验记录对于法规及标准尚未明确规定的企业应当对水质检验的项目检验周期进行验证和确认抽查工艺用水的日常监测记录检验记录及报告

7)查阅制备工艺用水检验试剂配制规定记录及试剂配制所需工艺用水使用记录

8)应当对工艺用水系统的产水质量和产水数量进行验证确认以证明能够满足产品和产量的需要并保存相关验证确认记录应当结合实际生产需要对工艺用水质量进行定期分析编写分析报告并保存相关记录

9)查阅制水人员检验人员的任命书或上岗证及相


关的培训记录

2.常见问题

1)工艺用水微生物数量指标检验规程缺少对取样后检验时效的规定

2)工艺用水系统设备发生搬迁没有按照工艺用水系统的管理规定进行再确认

3)未按照确认的方法对管道进行清洗消毒并保留相关记录

4)工艺用水系统所用的仪器仪表检验所用设备无校准标识未经过校准或已过校准有效期

5)未保留工艺用水检验的原始记录;检验报告中的项目与检验规程中规定的项目不一致

6)未保留自制备试剂的配置记录;配置记录不全未包括试剂配置所需工艺用水的使用记录

(三)其它

1.对于采购工艺用水的情况(即企业无工艺用水系统而通过采购的方式获得对供方管理可参照《医疗器械生产企业供应商审核指南》(国家食品药品监督管理总局2015年第1号通告)有关要求应重点检查供方的资质工艺用水检验报告和(或)验证报告明确运送载体材质工艺用水的储存条件储存时间等要求并保存相关记录生产企业应对采购用水是否能够满足产品本身生产模式和生产规模的要求进行评价确保采购的工艺用水满足产品生产和使用要求


2.生产企业工艺用水用量较大时应通过管道输送至洁净区(室用量不大时企业通过载体传递工艺用水关注工艺用水传递的过程是否能够有效保证工艺用水的质工艺用水的输送或传递是否能防止污染


附录

(一)工艺用水的检验要求及检验方法

工艺用水的检验是保证工艺用水质量的重要保障为方便使用依据《中华人民共和国药典》(2020年版给出了纯化水和注射用水的检验要求和检验方法如《中华人民共和国药典》相应内容发生变化应当以最新要求为准

1.纯化水

1.1检验要求

1)性状:本品应为无色的澄清液体;无臭

2)酸碱度:取本品10mL加甲基红指示液2滴得显红色;另取本品10mL加溴麝香草酚蓝指示液5滴不得显蓝色

3)硝酸盐:不超过0.000006%

4)亚硝酸盐:不超过0.000002%

5)氨:不超过0.00003%

6)电导率:应符合《中华人民共和国药典》中“制药用水电导率测定法”中的规定

7)总有机碳:不得过0.50mg/L

8)易氧化物取本品100mL加稀硫酸10mL煮沸

加高锰酸钾滴定液(0.02mol/L)0.10mL再煮沸10分钟粉红色不得完全消失

以上总有机碳和易氧化物两项可选做一项


9)不挥发物:每100mL样品中不得过1mg

10)重金属:不得超过0.00001%

11)微生物限度:需氧菌总数不得过100cfu/mL

1.2检验方法

1)性状:取本品在自然光线明亮处正视目测

并嗅其气味

2)酸碱度

a.仪器及器具:试管

b.检验方法:取2支试管每管各加入本品10mL一管中加甲基红指示液2滴观察样品颜色变化;第二管中加溴麝香草酚蓝指示液5滴观察样品颜色变化

c.结果判定:加甲基红指示液2滴不得显红色;加溴麝香草酚蓝指示液5滴不得显蓝色

3)硝酸盐

a.仪器及器具:水浴锅移液管纳氏比色管

b.检验方法:取适量冰放入盛水的烧杯中,取两支25mL纳氏比色管分别记号为甲管乙管量取本品5mL加入到甲管中移取标准硝酸盐溶液(每1mL相当于1μgNO3)0.3mL与无硝酸盐的水4.7mL至乙管中两支试管于冰浴中冷却分别加入10%氯化钾溶液0.4mL和0.1%二苯胺硫酸溶液0.1mL摇匀分别移取硫酸5mL缓缓滴加摇匀试管放置于50℃水浴中15分钟比较溶液产生的蓝色


c.结果判定:甲管颜色不得深于乙管颜色

4)亚硝酸盐

a.仪器及器具:移液管纳氏比色管

b.检验方法:取两支25mL纳氏比色管分别记号为甲乙管量取本品10mL加入到甲管中移取标准亚硝酸盐溶液(每1mL相当于1μgNO2)0.2mL和无亚硝酸盐的9.8mL至乙管中两管分别加入对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液(1→100)1mL及盐酸萘乙二胺溶液(0.1→100)1mL较溶液产生的粉红色

c.结果判定:甲管颜色不得深于乙管颜色

5)氨

a.仪器及器具:量筒纳氏比色管

b.检验方法:取两支50mL纳氏比色管分别记号为甲乙管取本品50mL至甲管中另取氯化铵溶液(取氯化31.5mg加无氨水适量使溶解并稀释成1000mL)1.5mL和无氨水48mL至乙管中两管分别加入碱性碘化汞钾试液2mL放置15分钟;两管做颜色比较

c.结果判定:甲管颜色不得深于乙管颜色

6)电导率

a.仪器及器具:温度计电导率仪

b.检验方法:取本品约50mL测定其温度用校好的电导率仪测定该温度下的电导率


c.结果判定:

测得样品的电导率值不得大于相同温度下的限度值

7)总有机碳

a.仪器及器具:总有机碳检测仪

b.检验方法:取本品约50mL用经校正的总有机碳检测仪测定其总有机碳

c.结果判定:总有机碳不得过0.50mg/L

8)易氧化物

a.仪器及器具:量筒刻度吸管

b.检验方法:取本品100mL加稀硫酸10mL煮沸后加高锰酸钾滴定液(0.02mol/L)0.10mL再煮沸10分钟

c.结果判定:粉红色不得完全消失

9)不挥发物

a.仪器及器具:蒸发皿量筒数显鼓风干燥箱电子天平

b.检验方法:量取本品100mL加入到105℃干燥至恒重的蒸发皿M0中在水浴上蒸干置于105℃的烘箱中干燥至恒重M1按下式计算:不挥发物m=M1-M0

c.结果判定:不挥发物不得过1mg

10)重金属

a.仪器及器具:量筒纳氏比色管水浴锅

b.检验方法:取25mL纳氏比色管两支分别记号为甲


乙管量取本品100mL加水19mL至蒸发皿或烧杯蒸发至20mL放冷后加入到甲管中乙管加标准铅溶1.0mL和水19mL两管中分别加入醋酸盐缓冲液(pH3.5)2mL后加水稀释成25mL再在甲乙两管中分别加硫代乙酰胺试液各2mL摇匀放置2分钟同置白纸上自上向下透视观察结果

c.结果判定:甲管颜色不得深于乙管颜色

11)微生物限度

a.仪器及器具:一次性无菌注射器薄膜过滤器数显鼓风干燥箱电子天平净化工作台蒸汽灭菌器生化培养箱

b.检验方法:取本品1mL置于薄膜过滤器上立即过滤pH7.0的无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液100mL冲洗取出滤菌面朝上贴于R2A琼脂培养基上30~35℃培养不少5天计数同时进行阴性对照试验

c.结果判定:1mL供试品中需氧菌总数不得过100cfu

2注射用水

2.1检验要求

1)性状:本品应为无色的澄明液体;无臭

2)pH值:应为5.0-7.0

3)硝酸盐:不超过0.000006%

4)亚硝酸盐:不超过0.000002%


5)氨:不超过0.00002%

6)电导率:应符合《中华人民共和国药典》“制药

用水电导率测定法”中的规定

7)总有机碳:不得过0.50mg/L

8)不挥发物:每100mL样品中不得过1mg

9)重金属:不得超过0.00001%

10)细菌内毒素:应小于0.25EU/mL

11)微生物限度:需氧菌总数不得过10cfu/100mL

2.2检验方法

1)性状:取本品在自然光线明亮处正视目测并嗅其气味

2)pH值

a.仪器及器具:酸度计

b.检验方法:取本品100mL加饱和氯化钾溶液0.3mL用校正过的酸度计测定

c.结果判定:应为5.0-7.0

3)硝酸盐

a.仪器及器具:水浴锅移液管纳氏比色管

b.检验方法:取适量冰放入盛水的烧杯中,取两支25mL纳氏比色管分别记号为甲管乙管量取本品5mL加入到甲管中移取标准硝酸盐溶液(每1mL相当于1μgNO3)0.3mL与无硝酸盐的水4.7mL至乙管中两支试管于冰浴


中冷却分别加入10%氯化钾溶液0.4mL和0.1%二苯胺硫酸溶液0.1mL摇匀分别移取硫酸5mL缓缓滴加摇匀试管放置于50℃水浴中15分钟比较溶液产生的蓝色

c.结果判定:甲管颜色不得深于乙管颜色

4)亚硝酸盐

a.仪器及器具:移液管纳氏比色管

b.检验方法:取两支25mL纳氏比色管分别记号为甲乙管量取本品10mL加入到甲管中移取标准亚硝酸盐溶液(每1mL相当于1μgNO2)0.2mL和无亚硝酸盐的9.8mL至乙管中两管分别加入对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液(1→100)1mL及盐酸萘乙二胺溶液(0.1→100)1mL较溶液产生的粉红色

c.结果判定:甲管颜色不得深于乙管颜色

5)氨

a.仪器及器具:量筒纳氏比色管

b.检验方法:取两支50mL纳氏比色管分别记号为甲乙管取本品50mL至甲管中另取氯化铵溶液(取氯化31.5mg加无氨水适量使溶解并稀释成1000mL)1.0mL和无氨水49mL至乙管中两管分别加入碱性碘化汞钾试液2mL放置15分钟;两管做颜色比较

c.结果判定:甲管颜色不得深于乙管颜色

6)电导率


a.仪器及器具:温度计电导率仪

b.检验方法:取本品约120mL测定其温度用校好的电导率仪测定该温度下的电导率

c.结果判定:应符合《中华人民共和国药典》“制药用水电导率测定法”中的规定

7)总有机碳

a.仪器及器具:总有机碳检测仪

b.检验方法:取本品约50mL用经校正的总有机碳检测仪测定其总有机碳

c.结果判定:总有机碳不得过0.50mg/L

8)不挥发物

a.仪器及器具:蒸发皿量筒数显鼓风干燥箱电子天平

b.检验方法:量取本品100mL加入到105℃干燥至恒重的蒸发皿M0中在水浴上蒸干置于105℃的烘箱中干燥至恒重M1按下式计算:不挥发物m=M1-M0

c.结果判定:不挥发物不得过1mg

9)重金属

a.仪器及器具:量筒纳氏比色管水浴锅

b.检验方法:取25mL纳氏比色管两支分别记号为甲乙管量取本品100mL加水19mL至蒸发皿或烧杯蒸发至20mL放冷后加入到甲管中乙管加标准铅溶


1.0mL和水19mL两管中分别加入醋酸盐缓冲液(pH3.5)2mL后加水稀释成25mL再在甲乙两管中分别加硫代乙酰胺试液各2mL摇匀放置2分钟同置白纸上自上向下透视观察结果

c.结果判定:甲管颜色不得深于乙管颜色

10)细菌内毒素

a.仪器及器具:移液器电子天平净化工作台旋涡混合器水浴锅数显鼓风干燥箱内毒素检测仪

b.检验方法

供试品溶液的制备:取样品0.5mL加细菌内毒素检查用0.5mL混匀后得供试品溶液

PC/PPC液的制备:取5EU/mL的工作标准品1支加检查用水1mL混匀后得5EU/mL的内毒素标准溶液;取5EU/mL的内毒素标准溶液0.1mL和检查用水0.9mL混匀后得0.5EU/mL的内毒素标准溶液;取0.5EU/mL的内毒素标准溶液0.3mL和检查用水0.3mL混匀后得0.25EU/mL的内毒素标准溶液PC溶液;取0.5EU/mL的内毒素标准溶液0.3mL和样品0.3mL混匀后得PPC溶液

检验步骤:取复溶后的0.125EU/mL0.1mL/支的鲎试8支分别加入0.1mL供试品溶液PPC溶液PC溶液和内毒素检查用水各两支将溶液轻轻混匀后封闭管口直放入37℃±1℃的恒温器中保温60分钟±2分钟


c.结果判定:供试品溶液应显阴性;PPCPC溶液应显阳性;阴性对照(NC)应显阴性

11)微生物限度

a.仪器及器具:一次性无菌注射器薄膜过滤器数显鼓风干燥箱电子天平净化工作台蒸汽灭菌器生化培养箱

b.检验方法:取本品100mL置于薄膜过滤器上立即过滤pH7.0的无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液100mL冲洗取出滤膜菌面朝上贴于R2A琼脂培养基上30~35℃培养不少于5天计数同时进行阴性对照试验

c.结果判定:100mL供试品中需氧菌总数不得过10cfu


(二)工艺用水系统组件的作用

附表1工艺用水系统组件的作用

工艺用水系统主要组件

作用

适用的制备

方法

原水储罐

缓冲市政供水水量波动

通用

多介质过滤器

截留水中细小颗粒杂质下来降低浊度

通用

活性炭过滤器

吸附水中的有机物和余氯

通用

树脂软化器

去除钙镁离子降低水的硬度

通用

加药阻垢装置

防止钙镁铁锰等离子在反渗透膜上结垢

反渗透法

5µm过滤器

保证反渗透膜不被大颗粒的固体物划伤

反渗透法

电渗析装置

脱除水中阴阳离子

离子交换法

离子交换器

脱除水中阴阳离子

离子交换法

反渗透装置

脱除水中阴阳离子

反渗透法

EDI装置

脱除水中阴阳离子

反渗透法

蒸馏水机

脱除水中阴阳离子和细菌内毒素等

离子交换法

超过滤装置

脱除水细菌内毒素等

通用

紫外杀菌器

在线杀灭水中微生物

通用

臭氧发生器

定期杀灭供水系统中滋生的微生物

通用

纯蒸汽发生器

定期杀灭制备供水系统中滋生的微生物

通用

CIP消毒装置

定期杀灭制备供水系统中滋生的微生物

通用

工艺用水储罐

缓冲用户工艺用水水量波动

通用

纯水增压泵

为工艺用水系统提供必要的压力

通用

换热装置

工艺用水的升温或降温

通用

37


(三)常见的工艺用水系统的维护保养方法

附表2和附表3给出了常见的工艺用水系统的维护保养和二级反渗透膜清洗的方法供参考这些具体方法和要求不一定适用于某些工艺用水系统

附表2工艺用水系统的维护与保养

维护项目

维护方法

维护频次

原水箱

用饮用水冲洗干净,清洗后用肉眼不得看到有悬浮物应澄清透明无色无臭两个原水泵每月交替使用

每月

多介质过滤器

先进行反冲洗15分钟再正洗10分钟

每三天或进出水的压差超过0.12MPa

精密过滤器

更换滤芯

每半年或当进出水压差达到0.05MPa

精密过滤器

用毛刷刷洗过滤器内壁

每季度

活性炭过滤器

先进行反冲洗15分钟再正洗10分钟

累计7天或进出水的压差超过0.08MPa

彻底更换一次活性炭活性炭规格型号为粒径2-4mm

的果壳活性炭装载量为1.2-1.5m高度或位于视镜的中间位置

①余氯超标或消毒后细菌总数不能恢复到平均值时;②每三年

反渗透装置短期停运

短期停运期间每天运行1~2小时

停运5~30天

反渗透装置长期停运

①用盐酸溶液(pH=4把反渗透装置清洗干净洗时间为40~60分钟

②酸溶液清洗完毕后再用纯化水把反渗透装置清洗至出水电导率酸碱度与原冲洗水电导率酸碱度一致为

③清洗完毕后反渗透装置清洗系统注入1%NaHSO3行保护(冬季应使用1%NaHSO3+20%丙二醇溶液保护以防冻裂反渗透装置注满保护液后关闭所有阀防止空气进入反渗透装置注:所用pH值为4的盐酸溶液1%NaHSO320%丙二醇溶液保护液均须用纯化水配制试剂须用分析纯

停运30天以上

反渗透膜

对反渗透膜进行清洗

①产水量降低了(10~15)%或显然发生结垢及堵塞时;②高压泵后压力(膜前压力)与浓水压力(膜后压力)差即一级膜前压力与一级膜后压力差二级膜前压力与二级膜后压力差大于0.2MPa时;③在长期停用前

多介质过滤器

添加石英砂滤料至试镜1/2处

每年

附表3二级反渗透膜的清洗方法

维护项目

维护方法

反渗透膜清洗

①清洗所用化学试剂都必须是分析纯;所有溶液必须用纯化水配制;②酸洗液的配置:用2%柠檬酸溶液加0.2%EDTA-2Na用氨水调节pH值为4;③碱洗液的配制:用NaOH加0.2%EDTA-2Na调节pH值为10;④一般清洗液的使用量为:8040-1膜组件配制35.5升清洗方法:一般清洗步骤是先用酸性溶液清洗然后用碱性溶液清洗最后用反渗透产水或预处理产水冲洗反渗透膜至产水水质及产水量符合生产要求为止

清洗准备:①冲洗反渗透组件排除运行过程中剩余浓水和给水通道中污染物②清理清洗用的水箱管路新使用的精密过滤器③用塑料软管连接清洗装置

清洗:①关闭高压泵流量调节阀关闭浓水回流阀全开浓水调节阀或电磁阀旁通阀动清洗泵向膜组件中注水注意压力不能超过0.4MPa将膜组件刚开始排出的水放掉然后将清洗液回流到清洗水箱②对膜组件清洗液循环40分钟注意温度不能超过40如果超过则停机降温;pH值的变化不能超过0.5个单位如果超过则投加清洗试剂③如污染严重可采用循环40分钟浸泡30分钟的方法④按上述方法进行清洗浸泡2-3次⑤进行低压冲洗用反渗透产水或预处理水对膜组件进行冲洗洗至排水呈中性为⑥酸洗后用1%的甲醛进行浸泡消毒20小时⑦碱洗:将反渗透装置中的甲醛溶液排出换碱洗清洗液进行清洗向膜组件中注碱洗液注意压力不能超过0.4MPa将膜组件刚开始排出的水放掉然后将碱洗液回流到清洗水箱循环40分钟注意:温度不能超过40℃如果超过则停机降温⑧进行低压冲洗用反渗透产水或预处理水对膜组件进行冲洗至排水呈中性为止⑨清洗装置及清洗管路清洗到呈中性为止⑩全部清洗完毕后拆去清洗装置将反渗透主机的各阀门调到正常工作的位置正常开机进行冲洗将产水也排掉直至产水电导率和产水量符合纯化水质量要求否则继续进行清洗


(四)参考文献

1.《医疗器械监督管理条例》(国务院令739号)

2.《关于发布医疗器械生产质量管理规范的公告》(国家食品药品监督管理总局公告2014年第64号)

3.《关于发布医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械的公告》(国家食品药品监督管理总局公告2015年第101号)

4.《关于发布医疗器械生产质量管理规范附录植入性医疗器械的公告》(国家食品药品监督管理总局公告2015年第102号)

5.《关于发布医疗器械生产质量管理规范附录体外诊断试剂的公告》(国家食品药品监督管理总局公告2015年第103号)

6.《关于印发医疗器械生产质量管理规范现场检查指导原则等4个指导原则的通知》(食药监械监〔2015〕218号)

7.《关于发布医疗器械工艺用水质量管理指南的通告》2016年第14号)

8.《中华人民共和国药典》2020年版

9.《无菌医疗器具生产管理规范》(YY/T0033-2000)

10.《生活饮用水卫生标准》(GB5749-2006)

11.《分析实验室用水规格和试验方法》(GB/T6682-2008)

12.《体外诊断试剂用纯化水》(YY/T1244-2014)

13.《高纯水系统检查指南》(FDA)

14.《制药用水和蒸汽系统试运行和确认》(国际制药工程协会)


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